ต่อมาอีก ๑ ปี ทรงพระกรุณาโปรดเกล้าโปรดกระหม่อมให้หม่อมเจ้านักขัตรมงคลและครอบครัวมาเฝ้าทูลละอองธุลีพระบาท แล้วสมเด็จพระราชชนนีรับสั่งขอหม่อมราชวงศ์สิริกิติ์ ต่อหม่อมเจ้านักขัตรมงคลและทรงประกอบพิธีหมั้นเป็นการภายใน ในวันที่ ๑๙ กรกฎาคม พุทธศักราช ๒๔๙๒ ทรงใช้พระธำมรงค์ที่สมเด็จพระราชบิดาทรงหมั้นสมเด็จพระราชชนนีเป็นพระธำมรงค์หมั้น แล้วโปรดเกล้าโปรดกระหม่อมให้หม่อมราชวงศ์สิริกิติ์ศึกษาต่อไปจนถึงกำหนดตามเสด็จกลับมาถวายพระเพลิงพระบรมศพพระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัวอานันทมหิดล ในเดือนมีนาคม พุทธศักราช ๒๔๙๓
วันที่ ๒๘ เมษายน พุทธศักราช ๒๔๙๓ มีพระราชพิธีราชาภิเษกสมรส ณ วังสระปทุม สมเด็จพระศรีสวรินทิราบรมราชเทวี พระพันวัสสาอัยยิกาเจ้า ทรงเป็นประธานพระราชทานน้ำพระพุทธมนต์และ เทพมนตร์ สมเด็จพระเจ้าอยู่หัวภูมิพลอดุลยเดช และหม่อมราชวงศ์สิริกิติ์ ได้ทรงจดทะเบียนสมรสตามกฎหมาย และในวันนั้น สมเด็จพระเจ้าอยู่หัวได้ทรงสถาปนาหม่อมราชวงศ์สิริกิติ์เป็นสมเด็จพระราชินีสิริกิติ์
วันที่ ๕ พฤษภาคม พุทธศักราช ๒๔๙๓ เป็นวันพระราชพิธีบรมราชาภิเษก สมเด็จพระเจ้าอยู่หัว ทรงรับเฉลิมพระบรมนามาภิไธยว่า “พระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัว” และทรงเฉลิมพระยศ สมเด็จพระราชินีสิริกิติ์ เป็นสมเด็จพระนางเจ้าสิริกิติ์ พระบรมราชินี
วันที่ ๕ มิถุนายน พุทธศักราช ๒๔๙๓ ทั้งสองพระองค์เสด็จกลับประเทศสวิตเซอร์แลนด์เพราะแพทย์ผู้ถวายการรักษาพระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัว กราบบังคมทูลแนะนำให้ทรงพักรักษาพระองค์อีกระยะหนึ่ง พุทธศักราช 2494 สมเด็จพระนางเจ้าสิริกิติ์ พระบรมราชินี มีพระประสูติกาลสมเด็จพระเจ้าลูกเธอ เจ้าฟ้าอุบลรัตนราชกัญญาฯ ณ เมืองโลซานน์ ประเทศสวิตเซอร์แลนด์ เมื่อเจริญพระชันษาได้ ๗ เดือน ทั้งสามพระองค์จึงเสด็จนิวัติประเทศไทย ประทับ ณ พระที่นั่งอัมพรสถาน พระราชวังดุสิต สมเด็จพระเจ้าลูกยาเธอ เจ้าฟ้าวชิราลงกรณฯ ซึ่งปัจจุบันคือ พระบาทสมเด็จพระปรเมนทรรามาธิบดีศรีสินทรมหาวชิราลงกรณ มหิศรภูมิพลราชวรางกูร กิติสิริสมบูรณอดุลยเดช สยามินทราธิเบศร ราชวโรดม บรมนาถบพิตร พระวชิรเกล้าเจ้าอยู่หัว สมเด็จพระเจ้าลูกเธอ เจ้าฟ้าสิรินธรเทพรัตนสุดาฯ ซึ่งปัจจุบันเฉลิมพระอิสริยยศเป็น สมเด็จพระเจ้าลูกเธอ เจ้าฟ้าสิรินธรเทพรัตนสุดาฯ ปัจจุบันเฉลิมพระอิสริยยศ สมเด็จพระกนิษฐาธิราชเจ้า กรมสมเด็จพระเทพรัตนราชสุดา เจ้าฟ้ามหาจักรีสิริธร มหาวชิราลงกรณวรราชภักดี สิริกิจการิณีพีรยพัฒน รัฐสีมาคุณากรปิยชาติ สยามบรมราชกุมารี และสมเด็จพระเจ้าลูกเธอเจ้าฟ้าจุฬาภรณวลัยลักษณ์ฯ ซึ่งปัจจุบันเฉลิมพระอิสริยยศเป็น สมเด็จพระเจ้าน้องนางเธอ เจ้าฟ้าจุฬาภรณวลัยลักษณ์ อัครราชกุมารี กรมพระศรีสวางควัฒน วรขัตติยราชนารี ได้ประสูติต่อมาตามลำดับ ณ พระที่นั่งอัมพรสถาน รวมพระราชโอรสและพระราชธิดา ๔ พระองค์
ปลายพุทธศักราช ๒๔๙๘ สมเด็จพระศรีสวรินทิราบรมราชเทวี พระพันวัสสาอัยยิกาเจ้า ผู้ทรงดำรงตำแหน่งสภานายิกาสภากาชาดไทยเสด็จสวรรคต พระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัว จึงทรงแต่งตั้งสมเด็จพระบรมราชินีให้ทรงดำรงตำแหน่งสภานายิกาแทน เมื่อวันที่ ๑๒ สิงหาคม พุทธศักราช ๒๔๙๙ และในปีเดียวกันนี้ พระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัว เสด็จออกทรงพระผนวชตามโบราณราชประเพณี จึงทรงพระกรุณาโปรดเกล้าโปรดกระหม่อมแต่งตั้งสมเด็จพระบรมราชินีเป็นผู้สำเร็จราชการแทนพระองค์ ภายหลังเมื่อทรงลาผนวชแล้ว ได้ทรงสถาปนาพระราชอิสริยยศสมเด็จพระนางเจ้าฯพระบรมราชินีขึ้นเป็น สมเด็จพระนางเจ้าสิริกิติ์ พระบรมราชินีนาถ อันมีความหมายว่าทรงเป็นที่พึ่งของประชาชน นับเป็นสมเด็จพระบรมราชินีนาถพระองค์ที่สองของไทยต่อจากสมเด็จพระศรีพัชรินทราบรมราชินีนาถ ซึ่งทรงปฏิบัติราชการแทนพระองค์เมื่อครั้งพระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัวเสด็จพระราชดำเนินเยือนยุโรป
สมเด็จพระนางเจ้าสิริกิติ์ พระบรมราชินีนาถ พระบรมราชชนนีพันปีหลวง ได้ทรงปฏิบัติพระราชกรณีกิจน้อยใหญ่ทั้งในฐานะที่ทรงเป็นสมเด็จพระบรมราชินีของไทย และในฐานะคู่พระราชหฤทัยแห่ง พระบาทสมเด็จพระบรมชนกาธิเบศร มหาภูมิพลอดุลยเดชมหาราช บรมนาถบพิตร กล่าวคือทรงช่วยแบ่งเบาพระราชภารกิจทั้งหลายไปได้เป็นอันมาก ทั้งยังมีพระราชดำริเริ่มใหม่เพื่อช่วยเหลือประชาชนและพัฒนาประเทศอย่างอเนกอนันต์ ซึ่งโครงการพระราชดำริเหล่านั้นได้ยังประโยชน์มหาศาลแก่ประชาชนสืบมาจนทุกวันนี้
